Nuclear Deformation Research Could Advance Artificial Tissue Engineering – Profesor Teknik Biomedis Corey Neu dan mahasiswa Ph. D. Benjamin Seelbinder dari University of Colorado di Boulder ingin menjawab dua pertanyaan mendasar. Bagaimana sel beradaptasi dengan lingkungannya dan bagaimana lingkungan mekanis mempengaruhi sel?
Apa yang mereka temukan selama lebih dari enam tahun penelitian mereka memiliki potensi untuk mengatasi hambatan kesehatan utama dan memajukan rekayasa jaringan buatan.
Penelitian mereka, yang diterbitkan pada 2 Desember di Nature Biomedical Engineering dan berjudul “Nuclear Deformation Guides Chromatin Reorganization in Cardiac Development and Disease,” menemukan bahwa kekuatan mekanis memandu perkembangan sel melalui reorganisasi nukleusnya dan dapat memengaruhi patologi di masa depan.
“Kami tertarik dengan perkembangan sel sehat, dan kesehatan sel mengharuskan inti merasakan kekuatan mekanis dengan cara tertentu,” kata Neu.
Salah satu kekuatan itu adalah ketegangan, jelas Neu dan Seelbinder. Ketegangan meregangkan sel dengan cara tertentu, menghasilkan reorganisasi nukleus. Modifikasi itu mengubah ekspresi gen, yang bisa mengindikasikan penyakit tertentu pada pasien.
Pemahaman tentang proses perkembangan sel ini juga membantu Neu dan Seelbinder menyimpulkan bahwa para ilmuwan dapat mempengaruhi sel itu sendiri. Para peneliti dapat mengubah lingkungan dengan memanipulasi ketegangan yang bergerak melalui sel, yang dapat digunakan untuk membuat jaringan buatan yang lebih otentik.
Penemuan
Seelbinder, yang sekarang menjadi postdoctoral associate di Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, pertama kali menemukan bahwa kekuatan mekanik membentuk inti saat mempelajari sel kardiovaskular tikus embriotik.
“Inti adalah hal yang sangat menarik untuk diselidiki ketika melihat integrasi kekuatan dalam sel karena besar, berisi semua informasi gen dan memiliki koneksi mekanis ke semua bagian sel,” kata Seelbinder. “Kami baru saja mulai mengeksplorasi dan menemukan ada pola yang jelas yang harus diselidiki lebih dekat.”
Seelbinder menggunakan sel jantung karena mereka berkontraksi sendiri, menjadikannya model yang sempurna untuk mempelajari deformasi nuklir. Sel-sel diketahui sangat sensitif terhadap lingkungan mekanisnya.
Seelbinder memperhatikan kontraksi yang menyebabkan nukleus menjadi kaku, kaku dan padat di area tertentu, jelasnya. Di daerah lain, nukleus tampak terorganisir secara longgar.
“Ada struktur tertentu yang terdefinisi dengan baik yang diambil oleh nukleus; itu bukan hanya gel lunak,” kata Neu. “Ada juga kekuatan tertentu yang terjadi karena tiba-tiba sel-sel jantung berkontraksi selama perkembangan. Mekanismenya sangat menarik—kekuatan tidak terjadi begitu saja, mereka ditransfer ke substruktur sel.”
Neu dan Seelbinder menyimpulkan bahwa kontraksi dihasilkan dari gaya mekanik dan tegangan yang bergerak melalui sel. Kontraksi tersebut mengatur ulang setiap kromatin sel , yang merupakan beberapa elemen struktural nukleus.
Neu mengatakan penemuan itu meluncurkan upaya kolaboratif besar yang berpusat di College of Engineering and Applied Science. Dengan bantuan dari para peneliti di University of Colorado’s Paul M. Rady Department of Mechanical Engineering, Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology, University of Pennsylvania dan Purdue University, mereka mengkonfirmasi bahwa pola yang sama terjadi pada manusia.
Dampak pada kesehatan manusia
Memahami bagaimana kromatin dalam nukleus diatur adalah area subjek yang mendasar. Lokasi gen di dalam nukleus penting untuk ekspresinya dan memiliki implikasi terpenting.
Neu dan Seelbinder juga menemukan hewan yang mengalami reorganisasi nuklir di kemudian hari mengembangkan patologi dengan gejala yang mungkin dialami manusia yang lebih tua dengan penyakit kardiovaskular atau hipertensi.
Ketika melihat tikus dewasa dengan hipertrofi terinduksi, mereka mengamati ekspresi gen yang terbentuk selama perkembangan yang direorganisasi kembali pada tahap dewasa. Itu menyebabkan hilangnya identitas sel dan aktivitas sel. Dalam kasus sel jantung, kontraksi berhenti, menyebabkan henti jantung.
“Ini bukan hanya tentang perkembangan, tetapi peran mekanika dan organisasi nukleus juga sangat penting pada tahap kehidupan selanjutnya,” kata Neu. “Ketika seseorang mengembangkan penyakit jantung, misalnya.”
Para peneliti mempelajari pasien dengan kondisi jantung seperti kardiomiopati, penyakit yang membuat jantung lebih sulit untuk memompa darah. Seelbinder menjelaskan bahwa kondisi tersebut sangat cocok untuk pekerjaan mereka karena kardiomiopati mengubah lingkungan mekanis jantung.
Kardiomiopati mengentalkan otot jantung, menyebabkan kontraksi yang lebih sedikit dan deformasi inti yang lebih sedikit. Kromatin mereorganisasi dan identitas seluler menurun.
“Jika Anda menggunakan penanda seperti berapa banyak darah yang dipompa jantung dan menghubungkannya dengan reorganisasi nukleus, itu sangat prediktif,” kata Seelbinder. “Itu berarti Anda dapat mengambil sedikit jaringan, melihat organisasi nukleus dan dapat mengetahui apakah organ itu berfungsi dengan baik atau tidak.”
Seelbinder dan Neu mengatakan temuan itu menjadi salah satu hal paling mengesankan yang mereka temukan. Ini membuka pintu tidak hanya untuk potensi diagnostik, tetapi juga untuk kemungkinan terapeutik.
Rekayasa jaringan buatan
Penelitian Neu dan Seelbinder dapat membantu mengubah lanskap untuk rekayasa jaringan buatan. Pekerjaan mereka mengisi kesenjangan dalam pemahaman tentang hubungan antara kekuatan mekanik dan perkembangan sel dalam pengobatan regeneratif.
Neu mengatakan jika para peneliti mengetahui bagaimana jantung berkembang—apa yang memicu transisi dari kumpulan sel ke organ atau organisme yang berfungsi penuh—ada potensi untuk meniru proses perkembangan.
Penelitian mereka adalah cetak biru dari jalur perkembangan, yang juga dapat mengatur panggung untuk teknologi regeneratif baru dan kemungkinan model organ-on-chip yang digunakan dalam penemuan obat.
“Perusahaan farmasi mungkin ingin menyaring jenis obat baru, misalnya,” kata Neu. “Jika Anda memiliki jaringan jantung yang direplikasi dengan inti dan fungsi yang benar, jika Anda dapat membuat model miniatur seseorang, maka dimungkinkan untuk menyaring calon obat yang mungkin paling efektif pada manusia.”…